布洛芬片的开发和制造控制400毫克
布洛芬片400毫克含有布洛芬的活性成分,即(u)-2(p-异丁基苯基)丙酸。本研究旨在总结该产品的开发和制造信息,包括预先配方研究、配方开发、制造工艺和质量控制项目。关键词:布洛芬片、开发、制造、预配方、质量控制
1.预先拟订研究
布洛芬片400毫克含有布洛芬的活性成分,即(u)-2(p-异丁基苯基)丙酸。结构公式如下:
布洛芬是一种非甾体抗炎药。它的作用是减少引起炎症和疼痛的荷尔蒙。布洛芬用于降低发烧和治疗疼痛或炎症引起的头痛,牙痛,背痛,关节炎,月经痉挛,或轻微损伤。自1984年以来,它一直是一种非处方药。
1.1物理和化学特性
布洛芬非常轻微地溶于水(<1毫克/毫升),容易溶于乙醇和丙酮等有机溶剂。由于其针状(针状)晶体结构和粘弹性性质,其流动性和压实性较差。主要物理和化学特性如下。
*经验公式:C13H18二氧化
公式重量:206.12克/摩尔
*外观:白色粉末
• Melting Point: 77-78 ℃
*日积值:-14114千焦耳/摩尔
溶解性:稳定。可燃烧的。与强氧化剂不相容
• Storage Condition: -20-25 ℃ (68-77 F)
1.2行动机制
Ibuprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug, or NSAID. The term nonsteroidal indicates that ibuprofen is not a steroid, a common class of drugs used to reduce inflammation and swelling. Scientists believe that ibuprofen works by inhibiting cyclooxygenase (COX) which converts arachidonic acid to prostaglandins. Arachidonic acid is a naturally occurring fatty acid that is used to build a number of important biochemical compounds, including the prostaglandins. The prostaglandins are involved in the transmission of pain impulses throughout the nervous system. If the COX enzyme is prevented from functioning, arachidonic acid cannot be converted into prostaglandins and pain messages will not be transmitted.
布洛芬治疗某些类型的疼痛和炎症特别有效,包括月经痉挛、各种关节炎、头痛和偏头痛、受伤和手术引起的疼痛以及与流感和痛风有关的不适。
1.3说明和使用
在决定使用布洛芬片之前,仔细考虑布洛芬片和其他治疗选择的潜在益处和风险。使用最低有效剂量的最短持续时间符合个别患者的治疗目标.?布洛芬片用于缓解类风湿关节炎和骨关节炎的症状和征象。?布洛芬片用于缓解轻微到中度的疼痛。?布洛芬片也可用于治疗原发性痛经。目前还没有进行用于确定儿童布洛芬片安全性和有效性的对照临床试验。
1.4行政
口服后快速吸收布洛芬,15-30分钟后观察血浆中的高峰。血浆中的半衰期约为2小时。布洛芬广泛(99%)与血浆蛋白结合在一起,但在普通药物中,布洛芬仅占总药物依赖部位的一小部分。布洛芬慢慢进入滑膜空间,随着血浆减少,可能会在较高的水平上停留。在实验动物中,布洛芬及其代谢产物很容易穿过胎盘。布洛芬的排泄是快速和完整的。超过90%的摄入量在尿液中作为代谢物或其结合物排出。
1.5副作用
布洛芬片最常见的不良反应是胃肠道反应。在对照临床试验中,报告一种或多种肠胃疾病的患者比例从4%到16%不等。在对照研究中,如果将布洛芬片与阿司匹林和消炎痛同样有效的剂量进行比较,胃肠道不适的总发病率大约是由阿司匹林或药物治疗的患者的一半。在对照临床试验中观察到的不良反应的发病率超过1%列于表中。第一栏中列出的反应包括对大约3,000名患者的观察。其中500多名患者接受了至少54周的治疗。在对照临床试验和市场营销经验中,还有一些反应发生频率低于1/100的报告。这些反应分为两类:表中第二栏列出了与布洛芬片治疗的反应,其中存在因果关系的可能性:对于第三栏中的反应,与布洛芬片的因果关系尚未确定。在类风湿关节炎患者的临床试验中,报告的副作用在每天3200毫克的剂量下高于每天2400毫克或更少的剂量。发病率上升幅度很小,仍在表中报告的范围内。第二栏列出布洛芬片治疗中存在因果关系的可能性的反应:对于第三栏中的反应,与布洛芬片的因果关系尚未确定。在类风湿关节炎患者的临床试验中,报告的副作用在每天3200毫克的剂量下高于每天2400毫克或更少的剂量。发病率上升幅度很小,仍在表中报告的范围内。第二栏列出布洛芬片治疗中存在因果关系的可能性的反应:对于第三栏中的反应,与布洛芬片的因果关系尚未确定。在类风湿关节炎患者的临床试验中,报告的副作用在每天3200毫克的剂量下高于每天2400毫克或更少的剂量。发病率上升幅度很小,仍在表中报告的范围内。发病率上升幅度很小,仍在表中报告的范围内。发病率上升幅度很小,仍在表中报告的范围内。
2.发展
2.1如表1所示,该产品是根据该产品的产品配方开发的。
表1.各类制剂表
2.2拟订程序
实验室采用湿法制粒法生产目标产品,方法如下:
1)称重称重材料和预吹材料:布洛芬(首先与空气混合)、微晶纤维素102、乳糖和淀粉
2)将粉末混合物转移到剪切造粒机
3)将原料在造粒机中混合2分钟。
4)将聚乙烯基吡咯酮溶于60毫升水中制备颗粒化溶液。
5)打开并将制粒液转移到制粒机中,混合2分钟。
6)打开并检查颗粒以查看颗粒的端点。
7)如果没有达到造粒的终点,增加足够的水达到造粒的终点。
8)将湿质量通过#10网眼手网。
9)小心地把湿块铺在铝盘上,放在热空气烤箱里。
10)将入口温度设置为95℃,并将其干燥,直至湿性物质完全干燥。
11)将干燥的颗粒穿过#20网眼,然后转移到塑料袋中。
12)将交叉酮添加到聚袋上(第11步);将丝网滑石添加到#40网眼上,然后转移到聚袋上(第11步)。
13)将材料手动混合在一个塑料袋中2分钟。
14)将硬脂酸镁通过#40网眼屏幕并转移到聚袋(第13步)。
15)将材料手动混合在一个塑料袋中2分钟。
16)在压缩机中压缩平板电脑
2.3拟订过程中遇到的问题
在颗粒的压缩过程中发现了盖层.当平板电脑的上、下部分水平地部分或完全地与平板电脑的主体分离,并在平板机的喷射过程中或随后的处理过程中作为盖帽脱落时,就会发生封顶的情况。结果表明,颗粒的原代配方可能不那么理想,从而引起了封口问题和硬度问题。在这个配方中,布洛芬在高剂量的400毫克中处方,而片的整体重量为700毫克。正如"重组研究"部分所讨论的,布洛芬由于其针状(针状)晶体结构和粘弹性性质,具有很差的流动和压实特性。将颗粒压缩成合适尺寸的片剂,对配方设计提出了很大的挑战。提高颗粒的紧凑性有两个基本想法:
使用改进的布洛芬晶体形式
在某些添加剂的存在下,通过溶剂蒸发和溶剂改变技术,可以得到具有最佳加工特性的布洛芬修饰晶体形式。,明胶,空气和磷酸盐缓冲剂)。这些方法相对简单,成本较低。改进后的晶体体积大,形状圆圆,无内聚性,流动特性较好,密度和压缩性高于普通晶体。所产生的修饰具有类似的溶解模式的同构性质。用未经处理的原料布洛芬制备的药片,其破碎强度最小,封顶率达到100%。相比之下,粉末修饰制备的药片具有较高的粉碎强度和较低的封口倾向。改性布洛芬颗粒具有直接压片和填充硬明胶胶囊的潜力。
优化颗粒制剂
提高粘合剂(PVP)的用量,使颗粒的结合性能得到改善。
与润滑剂(硬脂酸镁)的最后混合时间可以减少,以避免过度润滑颗粒。
如表2所示,对最后配方进行了调整。
表2-优化配方表
2.4扩大批量和遇到的问题
2.4.1扩大规模
扩展通常被定义为增加批处理规模的过程。扩大一个过程也可以被看作是将同一过程应用于不同的输出量的一个过程。主要有三个阶段的过程规模化批:(a)试验批;(b)展示批;(c)验证批。经成批验证后,可大规模生产布洛芬片。下图描述了布洛芬片的工艺升级步骤。
图1:布洛芬片的扩大工艺
2.4.2遇到的问题
在扩展过程中,压片过程被认为是整个开发过程中的关键步骤。在升级阶段,通过对压片机的调整,小心地避免了压片过程中的封口问题。
封口通常是由于空气--压缩过程中压缩的卡口,以及随后在从模具中喷出的压口片上的膨胀。因此,从设备的角度来看,可以采取下列行动:
1)波兰语正确死亡。调查其他钢或其他材料。
2)用平拳。
3)在弹射过程中适当设置下冲床。
4)正确调整扫出叶片,以促进正确的弹射。
5)降低炮塔的速度(增加停留时间)。
2.5包装材料的选择
水泡包装通常用作药品片的单位剂量包装。水泡包装可以为保质期的要求提供屏障保护,并具有一定的阻力。因此,布洛芬片将被包装成水泡。由于布洛芬通常是稳定的,用于平板稳定性研究的包装材料被选择为聚氯乙烯(PVC)和铝箔。
3.生产批量
3.1主公式
布洛芬片的主配方为400毫克,以350千克的批号为基础,列于表3。
表3-布洛芬片主配方400毫克
3.2制造过程中应采取的安全预防措施
在灰尘和接触化学品之间,这些设施的生产过程可能对工人的健康构成威胁。因此,从人类健康生活的角度来看,在产品生产过程中帮助保护工人的个人防护设备(PPE)非常重要。可用于布洛芬片的生产,如一次性可重复使用的呼吸器、多功能动力和供应的呼吸系统。
3.3使用的设备
3.3.1造粒工艺
下表4列出了布洛芬颗粒制造的关键设备:
表4.制粒工艺关键设备
3.3.1划分流程
在布洛芬片的压缩过程中,可采用几种压片机,如非特2090I片压片机、盖古玩具旋转片压片机等。
3.4复合程序
表5简要概述了布洛芬片的合成工艺。
表5-布洛芬片的复合工艺400毫克
http://www.hownature.cn/Message.aspx?ClassID=12
3.5包装材料、包装设备和程序
布洛芬片400毫克的稳定性研究表明,聚氯乙烯(PVC)和铝箔的包装材料适合于目标保质期。以下的水泡类型
包装机可用于包装过程:
*旋转热成型机-BP102、卡托布利斯、来自APGPAPA的BP450广告机根据这一原则运作
*平面成型和旋转密封-B45,根据这一原则操作的来自PAPCPAPC的机器
*平面成型和平面密封机----根据这一原则操作的BQS和小型机械
包装产品包括:
*加热塑料?塑料热成型成水泡
*将水泡装入产品?在水泡上放置材料
*对包裹进行加热密封
4.质量控制
4.1IPC(过程中控制)测试
气专委对制粒工艺和压片工艺的测试列于下表:
表6.肉芽化过程的IPC试验
表7-压片过程的IPC测试
4.2质量控制测试
QC发布测试的分析测试项目列于下表,并简要概述了规格和测试目的。
表8-QC释放测试
参考文献
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